Un estudio de la Utrecht Universit, University of Aberdeen e Institute of Marine Research demuestra por primera vez cómo extender de minutos a horas —e incluso hasta dos días— la permanencia de nanobodies en el organismo del salmón Atlántico. El hallazgo abre una vía para desarrollar terapias dirigidas contra patógenos, parásitos y otros desafíos productivos con moléculas potencialmente más económicas que los anticuerpos convencionales.
En la salmonicultura, una de las grandes dificultades para desarrollar terapias de precisión no es solamente encontrar una molécula capaz de actuar sobre un patógeno o una vía biológica determinada. También es conseguir que esa molécula permanezca el tiempo suficiente dentro del pez para producir un efecto.
Un nuevo estudio liderado por investigadores de Utrecht University, University of Aberdeen e Institute of Marine Research de Noruega apunta directamente a ese problema. El trabajo, publicado en Aquaculture en 2026, desarrolló y caracterizó nanobodies (Nbs) específicos contra dos proteínas abundantes del plasma del salmón Atlántico: la albúmina sérica (asSA-1) y la apolipoproteína A-I (ApoA-I).
El resultado más llamativo es que los investigadores consiguieron multiplicar de manera drástica la vida media de estas pequeñas moléculas en circulación: mientras un nanobody de control permaneció apenas unos 43 minutos, los candidatos diseñados para unirse a proteínas séricas alcanzaron aproximadamente 12, 17 y hasta 48 horas.
Para una industria que necesita herramientas sanitarias eficaces, administrables y económicamente viables a escala productiva, la diferencia es potencialmente relevante.
El problema estaba en los riñones
Los nanobodies, también conocidos como VHH, son fragmentos de anticuerpos de dominio único de aproximadamente 15 kDa. Su reducido tamaño, especificidad y posibilidad de producirlos mediante sistemas bacterianos constituyen algunas de sus principales ventajas frente a los anticuerpos monoclonales convencionales.
Precisamente su pequeño tamaño genera, sin embargo, un problema: son eliminados rápidamente del organismo a través de los riñones.
El estudio estableció por primera vez una referencia farmacocinética para un nanobody no dirigido en juveniles de salmón Atlántico. Tras una administración intravenosa, la molécula presentó una vida media de alrededor de 43 minutos. Los análisis de distribución mostraron además que el riñón era la principal vía de eliminación, mientras que la exposición hepática permanecía baja.
En otras palabras, incluso si un nanobody es capaz de reconocer con precisión un objetivo biológico, puede desaparecer del organismo antes de tener una ventana terapéutica suficientemente amplia. La solución planteada por los investigadores fue conceptualmente sencilla: hacer que el nanobody “viaje” unido a una proteína abundante y de mayor permanencia en la sangre.
El “autostop” molecular que prolonga la terapia
La estrategia se basa en un mecanismo conocido como hitchhiking: el nanobody se une de manera reversible a una proteína sérica de mayor tamaño, reduciendo la proporción de moléculas libres que pueden ser filtradas rápidamente por el riñón.
En este caso, los investigadores seleccionaron dos candidatos especialmente interesantes para el salmón: albúmina sérica del salmón Atlántico (asSA-1) y apolipoproteína A-I (ApoA-I).
La elección de ApoA-I resulta particularmente relevante para peces. A diferencia de los mamíferos, donde la albúmina es la proteína sérica predominante, en el salmón Atlántico ApoA-I se encuentra entre las proteínas más abundantes del plasma y participa en el transporte de lípidos y colesterol.
Los investigadores generaron bibliotecas de nanobodies mediante phage display utilizando llamas inmunizadas con proteínas séricas del salmón y posteriormente identificaron moléculas capaces de reconocer específicamente asSA-1 y ApoA-I. La especificidad de los candidatos fue confirmada mediante ensayos de coelución y proteómica LC-MS.
De 43 minutos a 48 horas
Aquí aparece el dato que probablemente concentra mayor interés para la industria. El nanobody de control presentó una vida media de 52 minutos en el experimento principal. En contraste, el candidato anti-albúmina Nb A9 alcanzó 728 minutos, aproximadamente 12 horas, equivalente a una extensión de 14 veces.
El Nb 1441, dirigido contra ApoA-I, alcanzó 1.121 minutos, aproximadamente 17 horas, mientras que el Nb 1671 llegó a 2.917 minutos, aproximadamente 48 horas, unas 56 veces más que el control.
Y existe un detalle importante: los propios investigadores advierten que el experimento no capturó completamente la fase de eliminación del Nb 1671. Al último punto de muestreo todavía permanecía más del 20% de la dosis en circulación, por lo que su vida media real podría ser incluso superior a las 48 horas estimadas.
El hallazgo convierte a ApoA-I en un candidato particularmente atractivo como plataforma para prolongar la acción de futuras terapias basadas en nanobodies.
La vía intramuscular también entrega una señal positiva
Para una tecnología destinada eventualmente a aplicaciones acuícolas, no basta con demostrar que una molécula funciona cuando se administra directamente al torrente sanguíneo.
Por eso, el estudio también comparó administración intravenosa e intramuscular. Los resultados mostraron una alta biodisponibilidad sistémica después de la administración intramuscular, comparable con la vía intravenosa para varios de los candidatos. El Nb 1441 alcanzó una biodisponibilidad absoluta estimada de 100,3%, mientras que para Nb A9 se estimó en 120,7%, aunque la diferencia respecto de la vía intravenosa no fue estadísticamente significativa.
Para el Nb 1671 se estimó una biodisponibilidad de 85,7%, pero los autores consideran probable que el muestreo insuficiente durante la fase inicial haya impedido capturar todo el perfil farmacocinético.
Este resultado es relevante porque sugiere que la tecnología podría avanzar hacia esquemas de administración más compatibles con intervenciones veterinarias, aunque todavía se requieren estudios adicionales antes de trasladarla a condiciones productivas.
¿Qué podría significar para la salmonicultura?
Los autores sitúan esta tecnología dentro de un escenario donde persisten desafíos importantes en control sanitario y bienestar, incluyendo patógenos bacterianos y virales, piojos de mar y la inducción confiable de esterilidad.
Los nanobodies ya han sido investigados en otros organismos acuáticos como herramientas de neutralización de virus, protección frente a enfermedades, administración dirigida de fármacos y detección de patógenos. Su pequeño tamaño y potencialmente menor costo de producción podrían superar algunas de las limitaciones económicas que han restringido el uso de anticuerpos convencionales en acuicultura.
La importancia del nuevo trabajo es que resuelve una de las principales barreras farmacocinéticas para llevar esa tecnología al salmón. En términos conceptuales, un futuro nanobody terapéutico podría diseñarse con dos funciones: una parte destinada a reconocer específicamente su objetivo y otra capaz de unirse a una proteína sérica del salmón para prolongar su permanencia en circulación.
Eso podría abrir la puerta a moléculas dirigidas contra determinados agentes infecciosos o procesos fisiológicos, sin necesidad de mantener durante largos períodos concentraciones elevadas del producto mediante administraciones repetidas.
Pero el estudio no demuestra todavía una terapia contra una enfermedad específica ni eficacia productiva en centros de cultivo. Lo que demuestra es algo previo y fundamental: que existen módulos de extensión de vida media compatibles con la fisiología del salmón y capaces de prolongar significativamente la circulación de nanobodies.
ApoA-I podría ser la pieza más prometedora
Entre los dos sistemas evaluados, ApoA-I presenta características que podrían darle una ventaja. En el salmón Atlántico es una proteína muy abundante, y los cambios observados en su concentración bajo diferentes condiciones fisiológicas o de enfermedad parecen ser relativamente modestos. Esto podría convertirla en un objetivo más estable para una estrategia de extensión de vida media.
Además, los resultados muestran que la fuerza de unión importa. El Nb 1671, con una afinidad en el rango nanomolar bajo, alcanzó la mayor persistencia en circulación. Sin embargo, los investigadores advierten que más afinidad no necesariamente significa mejor desempeño.
Una unión excesivamente fuerte podría mantener al nanobody asociado al complejo HDL durante demasiado tiempo. Por eso, los autores plantean que podría existir un rango óptimo de afinidad que permita equilibrar permanencia en sangre y liberación del nanobody.
Esta observación abre una línea de ingeniería farmacológica especialmente interesante: no se trataría simplemente de diseñar el nanobody que se una con mayor fuerza, sino de encontrar la combinación adecuada entre afinidad, duración y distribución tisular.
Una tecnología que todavía está en etapa experimental
Los resultados son prometedores, pero el propio estudio marca límites importantes. Los experimentos se realizaron en juveniles de salmón Atlántico en agua dulce y a aproximadamente 6–8 °C. Los investigadores señalan que las aplicaciones en etapas posteriores del ciclo productivo requerirán caracterizaciones farmacocinéticas independientes.
También será necesario estudiar qué ocurre cuando estos nanobodies se utilizan como parte de moléculas terapéuticas completas, cómo se comportan frente a diferentes condiciones fisiológicas y cuál es su seguridad y eficacia frente a objetivos sanitarios concretos.
El propio comportamiento de ApoA-I merece seguimiento adicional debido a su participación en el transporte de lípidos y su presencia en distintos tejidos. Los autores observaron una exposición hepática generalmente inferior al 5% de la dosis inyectada por gramo de tejido, aunque el Nb 1671 presentó un incremento estadísticamente significativo de captación hepática a las 54 horas.
Del laboratorio a la producción
El valor de este estudio para la salmonicultura no está todavía en un nuevo tratamiento disponible para los centros de cultivo. Está en haber establecido una plataforma tecnológica.
Los investigadores demostraron que un nanobody libre desaparece rápidamente del organismo del salmón, pero que esa limitación puede modificarse mediante la unión a proteínas séricas específicas. El resultado fue una extensión de vida media de entre 14 y 50 veces, según el candidato evaluado, con una buena biodisponibilidad por vía intramuscular.
El siguiente salto será determinar qué tan lejos puede llevarse esta plataforma en condiciones reales: qué enfermedades puede atacar, cuánto puede reducir las dosis o la frecuencia de administración, cómo se comporta en peces de mayor tamaño y en agua de mar, y si su costo de producción permite una aplicación económicamente viable a escala acuícola.
La investigación, por tanto, apunta a una posibilidad que hace pocos años parecía difícil de trasladar desde la biomedicina hacia la acuicultura: terapias moleculares altamente específicas, diseñadas para actuar sobre un objetivo concreto y, al mismo tiempo, adaptadas a la fisiología del pez.
Lea el estudio completo aquí: Development and characterization of nanobodies specific for Atlantic salmon serum albumin and apolipoprotein A-I as future half-life extenders of biologics in salmonids
